जब रूप गोस्वामी ने दबीर खास का अपना पद छोड़ दिया और श्री चैतन्य महाप्रभु को खोजने निकले, तब अनुपम मल्लिक उनके साथ गए। दोनों भाई केवल एक-दूसरे का साथ देने के लिए यात्रा नहीं कर रहे थे। सनातन गोस्वामी ने बाद में श्री चैतन्य महाप्रभु को बताया कि रूप और अनुपम प्रभु के अपने निर्देश पर ही वृन्दावन की ओर गए थे।
रास्ते में वे पहले प्रयाग (इलाहाबाद) पहुँचे। वहाँ यह जानकर वे बहुत प्रसन्न हुए कि स्वयं श्री चैतन्य महाप्रभु उस नगर में हैं। वहीं उन्होंने महाप्रभु से भेंट की (चैतन्य-चरितामृत, मध्य 19.37)। इसी भेंट में, एक दक्षिणी ब्राह्मण के घर के एकान्त कमरे में, श्री चैतन्य महाप्रभु ने रूप गोस्वामी को रस और भक्ति पर लंबी शिक्षा दी। गौड़ीय वैष्णव इस शिक्षा को महाप्रभु के सबसे महत्वपूर्ण उपदेशों में गिनते हैं। इस पूरे समय अनुपम मल्लिक अपने भाई के पास उपस्थित रहे (चैतन्य-चरितामृत, मध्य 19.45)। बाद में श्री चैतन्य महाप्रभु ने सनातन को प्रयाग की इस भेंट के बारे में एक ही पंक्ति में बताया: "मैं तुम्हारे दोनों भाइयों, रूप और अनुपम, से प्रयाग में मिला। वे अब वृन्दावन जा चुके हैं" (चैतन्य-चरितामृत, मध्य 20.66)।
प्रयाग से दोनों भाई मथुरा गए। वहाँ उनकी भेंट सुबुद्धि राय से हुई। वे एक निर्धन लेकिन बहुत भक्तिमान ब्राह्मण थे, जो सूखी लकड़ी बेचकर अपना जीवन चलाते थे। दोनों भाइयों से मिलकर सुबुद्धि राय बहुत प्रसन्न हुए। वे उस क्षेत्र को जितनी अच्छी तरह जानते थे, उतना कम ही लोग जानते थे। उन्होंने स्वयं दोनों भाइयों को वृन्दावन के बारह वनों के दर्शन कराए। ये वही वन हैं, जिन्हें खोज निकालने और तीर्थ-स्थलों के रूप में फिर से स्थापित करने में रूप और सनातन ने अपना शेष जीवन लगाया। अनुपम और रूप वहाँ लगभग एक महीना रुके। इसके बाद वे सनातन को खोजने निकले। सनातन अलग रास्ते से निकले थे और अभी तक वहाँ नहीं पहुँचे थे (चैतन्य-चरितामृत, मध्य 25.208)। रूप और अनुपम गंगा के किनारे वाले रास्ते से गए, जबकि सनातन आम राजमार्ग से वृन्दावन आए। इसलिए रास्ते में भाइयों की भेंट नहीं हो सकी। बाद में जब सनातन स्वयं मथुरा पहुँचे, तब सुबुद्धि राय ने उन्हें रूप और अनुपम की यात्रा के बारे में सब कुछ बताया (चैतन्य-चरितामृत, मध्य 25.211-212)।
रूप और अनुपम वहाँ अधिक समय नहीं रुके। वे राज्य से जुड़े अपने बचे हुए काम निपटाने के लिए बंगाल की ओर चल पड़े। प्रभु की अपनी आज्ञा के अनुसार उनका विचार था कि इसके बाद वे जगन्नाथ पुरी जाकर प्रभु से फिर मिलेंगे। अनुपम वह दूसरी यात्रा कभी पूरी नहीं कर पाए। चैतन्य-चरितामृत इस घटना को एक छोटे और सीधे श्लोक में बताता है: "इस प्रकार दोनों भाई रूप और अनुपम बंगाल पहुँचे, किन्तु वहाँ पहुँचते ही अनुपम का तिरोभाव हो गया" (चैतन्य-चरितामृत, अन्त्य 1.37)। मूल बांग्ला में मृत्यु के लिए साधारण शब्द का प्रयोग नहीं हुआ है। उसमें कहा गया है कि उन्होंने "माँ गंगा की शरण प्राप्त की"। श्रील प्रभुपाद का तात्पर्य बताता है कि उस युग में यह मुहावरा किसी की भी मृत्यु के लिए कहा जाता था, चाहे वह व्यक्ति सचमुच नदी के तट पर मरा हो या नहीं। परम्परा के अनुसार यह क्षति शकाब्द 1436, अर्थात् सन् 1514 में हुई, भाइयों के वृन्दावन से लौटने के कुछ ही समय बाद।
सनातन गोस्वामी को अपने सबसे छोटे भाई के तिरोभाव का समाचार और भी बाद में, जगन्नाथ पुरी में, स्वयं श्री चैतन्य महाप्रभु से मिला। यह समाचार, और उसके बाद सनातन ने अनुपम की अटल भक्ति को जिस प्रकार याद किया, उसकी पूरी कथा दो भक्तियों के बीच परीक्षा पृष्ठ पर दी गई है। उस बातचीत के अलावा, इस क्षति के कारण परिवार में बंगाल में एक पिता-विहीन बालक रह गया: अनुपम का नन्हा पुत्र, श्रील जीव गोस्वामी। जीव अपने चाचाओं की देखरेख में बड़े हुए और बाद में स्वयं वृन्दावन जाकर उनके पास पहुँचे। चैतन्य-चरितामृत इस सम्बन्ध को सीधे शब्दों में बताता है: "श्री वल्लभ अथवा अनुपम, श्रील रूप गोस्वामी के छोटे भाई, के पुत्र ही वह महान विद्वान थे जिनका नाम श्रील जीव गोस्वामी था" (चैतन्य-चरितामृत, अन्त्य 4.227)। सुबुद्धि राय के साथ बिताए उस एक छोटे-से महीने के बाद अनुपम मल्लिक फिर कभी वृन्दावन नहीं देख सके। वे अपने पुत्र को वह महान विद्वान बनते हुए भी नहीं देख सके, जो जीव आगे चलकर बने।
